Dead Space 2 vai-se passar três anos após os acontecimentos do jogo original, agora nos enviando para uma estação espacial chamada Sprawl.

Essa estação foi construída ao redor dos fragmentos de uma das luas de Saturno, estando dividida em diversas áreas diferentes, com um tamanho considerável, incluindo até zonas residenciais com escolas, igrejas e lojas.

Isaac Clark, protagonista do jogo, agora pode saltar através do espaço, podendo alterar a direção enquanto flutua, e Isaac também vai ter linhas de diálogo, algo raro na primeira versão